ハイブリッド免疫
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なお、文中の括弧内の数字はこの内容の参考文献である。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj2258
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染に対する免疫は、国際社会にとって極めて重要な問題である。そのため、その免疫の質と期間を決定することが鍵となる。しかし、適応免疫系は複雑であり、これらの要素は、（感染によって得られる）自然免疫とワクチンによって生成される免疫とで異なる可能性がある（1）。さらに、組み合わせの問題もある。自然免疫を持つ人が、その後ワクチンを接種すると、どのような免疫が発現するのでしょうか。このような「ハイブリッド免疫」は、過去にSARS-CoV-2に感染したことのある人が、COVID-19ワクチンに対して非常に強力な免疫反応を示すという注目すべき発見があったことから、特に興味深い（2）。このことは、本号の1413ページと1418ページに掲載されているStamatatosら(3)とReynoldsら(4)の2つの研究でも例証されており、亜種に対する自然免疫反応とワクチン誘発免疫反応が強調されている。
免疫学的記憶は防御免疫の源である。SARS-CoV-2に対する自然免疫とワクチンによる免疫は、防御のための2つの異なる経路である。適応免疫系は、3つの主要な枝から構成されている。適応免疫系は、B細胞（抗体の源）、CD4+T細胞、CD8+T細胞の3つの主要な枝から構成されている。自然免疫では、SARS-CoV-2に対する免疫学的記憶が、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、記憶B細胞、抗体について、8カ月以上にわたって観察されており(5)、比較的緩やかに減少し、1年以内に部分的に安定するようである(5-7)。免疫のレベルはスペクトル上に置くことができ、症候性感染に対する自然免疫（COVID-19）は、SARS-CoV-2の懸念されるバリアント（VOC）B.1.1.7（α）が蔓延している場所を含む大規模な研究において、7～8カ月間で93～100％であることがわかっている。
抗体認識を大幅に低下させる変化を持つ変種（B.1.351（β）、P.1（γ）、B.1.526（ι）、B.1.617など）に対する自然免疫はあまり明確ではなく、そのような変種では再感染が多いという証拠がある（8）。ほとんどのVOCに対する中和抗体活性は、自然免疫やワクチンによる免疫では低下する。ほとんどのVOCが部分的に抗体から逃れるための変異を持っていることは、自然免疫を逃れるための選択圧の証拠である。変異体に対する中和抗体力の低下の生物学的妥当性は、ワクチンの臨床試験や観察研究から最も明確に示されている。現在使用されているCOVID-19ワクチンのうち、ChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca社）のワクチン効果は、B.1.351に対して75％から11％に低下した(9)。一方、BNT162b2（Pfizer/BioNTech）ワクチンは、B.1.351に対する症状のある症例に対する有効性が約95%から75%に低下し、重症化に対する防御率は97%にとどまった(10)。初期の報告では、両ワクチンともB.1.617.2（デルタ）に対する有効性のほとんどを維持していることが示唆されている。
過去に感染した人にワクチンを接種するとどうなるのでしょうか？Stamatatosらの研究やReynoldsらの研究を含むいくつかの研究では、自然免疫とワクチンで生成された免疫の組み合わせによる「ハイブリッド活力免疫」という素晴らしい相乗効果が生じるという結果が得られている（図参照）。SARS-CoV-2に対する自然免疫とワクチンで生成された免疫を組み合わせると、予想以上に大きな免疫反応が生じる。
ハイブリッド免疫には、B細胞とT細胞の両方の要素があるようだ。VOCに対する抗体介在性免疫に関する重要な問題は、中和抗体の減少がVOCの本質的な抗原性の低さによるものかどうかということである。つまり、B細胞が変種の変異したスパイクタンパク質を認識することは本質的に困難なのだろうかということである。答えはノーである。B.1.351の自然感染の研究では、中和抗体反応はその変異体と祖先株に対して強固であることが示された(11)。さらに、B.1.351ではないSARS-CoV-2に感染したことのある人にワクチンを接種すると、B.1.351に対する中和抗体は、ワクチンにも感染にもB.1.351のスパイクが含まれていないにもかかわらず、感染のみの場合の約100倍、ワクチン接種のみの場合の25倍にもなった。この中和の幅広さは、Stamatatosらによって最初に報告され、その後、複数のグループによって確認されました（4、12）。SARS-CoV-2既感染者へのワクチン接種後の抗体反応の強さと幅広さは、全体的に予想外のものであった。
なぜこのような顕著な中和の幅が生じるのか。記憶B細胞が主な理由である。記憶B細胞には大きく分けて2つの機能がある。1つは、同じウイルスに再感染した際に同一の抗体を産生すること、もう1つは、抗体の突然変異のライブラリ、つまり免疫学的バリアントの備蓄をコード化することである。最初の感染に反応して作られたこれらの多様なメモリーB細胞は、将来どのようなウイルスの亜種が出現するかを免疫系が先取りして推測しているように見える。この見事な進化戦略は、SARS-CoV-2に対する免疫ではっきりと観察されている。記憶B細胞のかなりの割合が、VOCを結合または中和する能力を持つ抗体をコードしており、それらの記憶B細胞の質は時間の経過とともに高まっている(7)。したがって、SARS-CoV-2既感染者へのワクチン接種後のバリアント中和抗体の増加は、最初の感染後に生成された多様で質の高い記憶B細胞の呼び出しを反映している(7, 12)。
多様な記憶B細胞の生成には、T細胞が必要である。感染やワクチン接種に対するB細胞の進化は、胚中心と呼ばれる免疫学的な微小解剖学的構造によって支えられており、T濾胞ヘルパー（TFH）CD4+T細胞の指示により、T細胞に依存している。このように、T細胞とB細胞が協力して、変種に対する抗体の幅を生み出しているのです。さらに、T細胞は想起段階でも重要な役割を果たしているようです。記憶B細胞は、積極的に抗体を産生するのではなく、再感染時やその後のワクチン接種時にのみ抗体を産生する静止細胞です。記憶B細胞は、自然感染やワクチン接種のみの場合と比較して、ハイブリッド免疫では5倍から10倍に増加します(3, 12)。ウイルス特異的CD4+T細胞とTFH細胞は、SARS-CoV-2記憶B細胞の呼び出しと拡大、および高い抗体価の獲得に重要な役割を果たしていると考えられる（13、14）。
SARS-CoV-2の再感染に対する防御には、抗体が明らかに関与しているが、T細胞の寄与も指摘されている(1)。自然感染したSARS-CoV-2に対するT細胞の反応は非常に幅広く(1)、ほとんどのT細胞エピトープはVOCでは変異していないことから、T細胞による防御免疫への貢献は維持される可能性が高い(4, 15)。現在使用されているCOVID-19ワクチンのほとんどは、単一の抗原であるスパイクから構成されているが、SARS-CoV-2には25種類の異なるウイルスタンパク質が存在する。したがって、現在のCOVID-19ワクチンでは、CD4+およびCD8+ T細胞応答のエピトープの幅は、自然感染の場合よりも制限されている(1)一方、ハイブリッド免疫はスパイクおよび非スパイクT細胞メモリーの両方から構成されている。特に、Pfizer/BioNTech社とModerna社のCOVID-19メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンは、既感染者のスパイクCD4+T細胞応答を1回の免疫で大幅に高めることができる（3、4、13、14）。2回のワクチン接種後のT細胞応答の違いは、これらの人ではより多様である（3, 13）。
免疫系は、感染であれワクチン接種であれ、新たな曝露に対して、生成・維持すべき免疫学的記憶の大きさに関する費用対効果の脅威分析を行います。これには資源投入の決定が含まれる。つまり、数十年に渡って、体中の細胞やタンパク質を増やす可能性がある。このような免疫学的なコスト・ベネフィット分析に関わるすべての計算は解明されていないが、長年の経験則では、繰り返しの暴露は脅威の増大と認識される。そのため、2回または3回に分けて接種するワクチン療法が成功している。ハイブリッド免疫には、繰り返しの曝露に対する反応の高まりが明らかに関与しているが、それほど単純ではない。なぜなら、2回目の曝露（感染後のワクチン接種）に対する反応の大きさは、非感染者の2回目のワクチン接種後よりもはるかに大きかったからである。さらに、既往感染者では2回目のワクチン投与に対する反応はわずかであり、単純には予測できない免疫プラトーを示している。さらに、いくつかのSARS-CoV-2ワクチン研究における既感染者には、無症候性のCOVID-19症例と症候性のCOVID-19症例が含まれていた。このことから、ハイブリッド免疫の大きさは、過去のCOVID-19の重症度に直接比例しないことがわかった。
全体として、SARS-CoV-2に対するハイブリッド免疫は非常に強力であると考えられる。この相乗効果は、ワクチン接種後のT細胞反応よりも、主に抗体反応に認められるが、抗体反応の増強は記憶T細胞に依存する。この不一致をよりよく理解する必要があります。自然免疫とワクチン免疫のハイブリッドアプローチは、再現性のある免疫増強方法となるのでしょうか？帯状疱疹を予防するShingrixワクチンは、水痘帯状疱疹ウイルスに感染したことのある人に投与されるが、その効果は驚くべきものであり（有効率約97％）、ウイルス感染だけの場合よりもはるかに高い抗体反応が得られる。これらの原理は、ワクチンの組み合わせにも当てはまる。異種混合のプライム・ブースト・レジメンにおいて、2種類の異なるワクチンを組み合わせると、使用する順番や組み合わせるワクチンの種類にもよりますが、理由はよくわかっていませんが、どちらか一方のワクチンだけの場合よりも、実質的に強い免疫反応を引き起こすことができることが長年観察されてきました。これは、mRNAとアデノウイルスベクター、あるいはmRNAとリコンビナントタンパク質ワクチンなど、COVID-19ワクチンの組み合わせで起こる可能性があります。SARS-CoV-2の免疫学に関するこれらの最新の知見は、嬉しい驚きであり、COVID-19やその他の疾患に対するより優れた免疫力を生み出すために活用できる可能性がある。
