Science Museum Groupより COVID-19 デルタ変異株の発生
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かつてCOVID-19の抑制に成功したと思われていた英国のようなワクチン接種率の高い国では、デルタ型の感染が急増しています。サイエンス・ディレクターのRoger Highfieldは、ケンブリッジ大学のRavindra "Ravi" Gupta教授に、なぜデルタがこれまでに確認された中で最も懸念されている変異株なのかについて話を聞きました。
COVID-19ワクチンは、重篤な病気や死亡を防ぐのに非常に有効です。
しかし、100％の効果があるわけではなく、完全にワクチンを接種した人でも、感染して病気になり、病気を遷してしまう人もいます。また、長期的な問題を発症することもありますが、ワクチンによって長期COVIDのリスクは11％から5％に削減されます。
デルタをはじめとするSARS-CoV-2ウイルスの遺伝子変異は、ワクチン接種によって高められた免疫防御機能をすり抜けることができるため、"エスケープミュータント "と呼ばれている。
デルタについては、ケンブリッジ大学ケンブリッジ治療免疫学・感染症研究所の臨床微生物学教授であるRavindra "Ravi" Gupta教授と議論した。斜体（当ブログでは斜体の代わりに青文字）で示したのは、同教授の編集による回答です。
デルタウイルスはどのように広がっているのですか？
私たちがウイルスの遺伝子配列を研究しているすべての地域で、デルタ型が主流になっています。ただし、南米ではラムダ型がかなりの割合を占めています。COVID-19のデータを共有しているGISAIDを使って、その広がりを見ることができます。
しかし、このようなウイルスに関する遺伝子データの収集が遅れているため、今起きていることを解釈するのは難しい。また、世界的な視野を得るという点では、サーベイランスの代表性が非常に低く、英国、デンマーク、米国での作業が多いため、地理的に偏っているのです。
COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2を含め、すべてのウイルスは突然変異し、時間とともに変化します。ほとんどの変化は、ウイルスの特性にほとんど影響を与えません。有害な変化もあれば、広がりやすさや病気の重症度、ワクチンや治療薬、診断テストなどの性能に影響を与えるものもある。
SARS-CoV-2には膨大な数の変異株が存在するが、2020年後半、世界の公衆衛生へのリスクを高める変異株が出現したため、Eta、Iota、Kappa、Lambdaなどの「VOI：関心のある変異株」と、Alpha、Beta、Gamma、そしてもちろんDeltaなどのより心配な「VOC：懸念のある変異株」が検索されたのである。
アルファは英国で、ベータは南アフリカで、ガンマはブラジルで発見されました。B.1.617.2とも呼ばれるデルタは、2020年後半にインドのマハラシュトラ州で発見されたウイルスの系統に属しており、より効率的に、より早く人の間を通過するようになったため、英国で急速に定着しています。(亜種の新しい命名規則は、不可解な数値名や、罪のない地域を悪者にすることを避けるために、世界保健機関（WHO）によって制定されました)
デルタ型は現在、全大陸の高所得国および低所得国で最も多く見られるSARS-CoV-2の系統であり、イギリスでは現在、新規感染者の99％以上を占めている。
Deltaは、2020年後半に英国で確認されたアルファ変異株と比較して、伝達性が少なくとも40%高い。人々が無防備な状態で、従来株（武漢株）に感染した平均的な人が他の2.5人に感染するのに対し、デルタ株は1人の人から4人の人に感染すると考えられる。
英国公衆衛生局（Public Health England）とケンブリッジ大学MRC生物統計学ユニット（MRC Biostatistics Unit）の研究者らが4万人を対象に調査したところ、デルタ型と診断された人の入院リスクは2倍になることがわかりました（年齢、性別、民族、貧困、居住地域、陽性反応が出た日、ワクチン接種の有無などの違いを調整した後）。
また、入院または救急搬送のリスクに焦点を当てると、デルタ型はアルファ型の1.45倍でした。
あなたはデルタに関する初期の研究をっていましたが、そのことについて教えてください。
現在、Natureに掲載されている6月の画期的な感染症に関するプレプリントでは、世界で初めてワクチンによる画期的な感染症のデータを掲載しました。このデータは、デルタが出現したインドで、医療従事者にワクチンを接種した際に記録されたものです。中和抗体と呼ばれる医療従事者の防御抗体からの逃避の度合いを数値化したのですが、デルタの感染力と免疫逃避力が高まっていることがわかりました。
これらは、ワクチンのブレークスルーに関する最初のデータの一つです。この結果を受けて、米国疾病管理センターはマスク着用の指針を変更しました。ワクチンを接種していても、感染すればウイルスを媒介する可能性があるため、マスクの着用を開始する必要があるというのです。
私たちは、in vitro（実験室）でウイルスを培養し、ヒトの組織や肺や気道を模したオルガノイドシステム（ミニ臓器）の中でウイルスがどのように複製されるかを徹底的に調べました。そして、ワクチンを接種した人の抗体が、そのウイルスが細胞に感染するのをどれだけ阻止できるかを検証しました。
動物モデルを研究することもできますが、これらの実験は行うのも解釈するのも厄介です（マウスやハムスターに入った瞬間にすべてが変わってしまいます）。そこで私たちは、ヒトの細胞をベースにした3種類のモデルシステムを使用しました。
そのうちの1つは、肺がんの細胞株であるCalu-3というヒトの細胞株です。これは、ケンブリッジ大学の同僚が開発した幹細胞をマトリックスゲルに埋め込み、細胞の塊であるオルガノイドに成長させたものです。3つ目はヒトの気道上皮細胞で、これは空気と湿った組織の境界にある細胞の層で、気道で起こっていることを模倣しています。3つのシステムすべてにおいて、デルタは非常に非常に「熱く」、より多くのウイルス粒子を作っていました。
また、ワクチンを接種した医療従事者の感染を画期的に改善することができました。デルタ型は、アルファ型、ベータ型などの古い型よりも優先的に感染しやすいので、ワクチンを接種した人には有利になります。
デルタウイルスは、ワクチンを接種した人の中で進化したわけではありませんが、伝達性がはるかに高く、感染したヒトの細胞ごとに多くのウイルスを作り、自分自身のコピーも多く作るので、ワクチンを接種した人に適応しているように思えてなりません。感染した細胞から出現するウイルスは、より成熟しています（スパイクタンパク質の点で、ウイルス粒子あたりの感染力がより高くなる状態になっています）。これが、デルタの問題点を端的に表しています。
問題となっている変異体は、どのようにして生まれるのですか？
これらの亜種は、COVID-19に数週間から数ヶ月間感染している慢性疾患患者で発生すると考えています。多くの人は免疫抑制状態にあるため、ウイルスを完全に除去することができず、ウイルスは基本的に人間の免疫システムに適応することを学習します。今年の初め、『ネイチャー』誌に、この現象が一人の人間にどのように起こっているかを示す青写真が掲載されました。1人の患者を101日間という長期間にわたって追跡調査したところ、多くの突然変異が見られました。そのうちのいくつかは、その後、アルファ線の中で循環していることが確認されました。
また、これらの変異が何をしているのかを示すために、人工的にウイルスを作ってみたところ、免疫逃避変異や感染力増強変異が見つかりました。このような変異が他の変異株にも見られるという事実は、基本的に、私にとっては「こういうことが起こるんだ」という証明になりました。20個の奇妙な突然変異がどこからともなく現れるとは考えられませんから、ウイルスの進化は個人の中で起こっているはずです。
デルタは、ワクチンを回避するためにさらに進化する可能性がありますか？
はい、それが心配です。デルタは、時間の経過とともに免疫システムからどんどん逃れていくウイルスの出発点になる可能性があります。
また、ワクチンを接種していても感染すると、ワクチンを接種していない人と同じウイルス量になるというデータも出ています。感染後の数日間は、ワクチンを接種していればウイルス量はより早く減少します。これは、免疫システムが最終的に作動してウイルス量をコントロールするためで、感染期間はそれほど長くありません。
しかし、ウイルスはこれを逆手に取り、ワクチンを接種した人でもウイルス量を高く維持できるような変異を選択する可能性があると想像できます。そのためには、免疫反応の別の部分を活性化するT細胞受容体から逃れるか、さらなる変異が必要になるでしょう。
もし、ウイルスが急速に拡散し、変異し続けるならば、そのような逃避的な変異体はすぐ近くにあるかもしれません。
症状を引き起こす感染症に対するワクチンの防御力は、すでにファイザー社のmRNAワクチンとオックスフォード・アストラゼネカ社のデルタについては、ファイザー社で84％、アストラゼネカ社で71％と低下していることが確認されており、これらの躍進は、鼻や喉のウイルス量が多いことと関連しており、他の人にウイルスを拡散する可能性が高いことを示唆している。英国内で無作為に選ばれた30万人以上の人々を定期的に検査している国家統計局のCOVID-19感染調査のデータを用いて、アルファ型が優勢だった春とデルタ型が優勢だった夏にSARS-CoV-2の陽性反応が出た、ワクチン接種を受けた人と受けていない人の数を比較した最近の研究では、この影響が明らかになったという。
ワクチンを接種した人は、デルタ型に対する免疫がより早く失われるのではないかという懸念がありますか？
そうですね。そもそもワクチンの効果が低いので、デルタに対する防御力の低下や、重篤な病気や感染症に対する防御力の低下が早くなるのではないでしょうか。
一例として、カリフォルニア大学サンディエゴ校のヘルス・ワークフォースの研究では、症状のある病気に対するRNAワクチンの効果は、デルタ変異株に対してかなり低く、接種後時間が経つと衰える可能性があると報告されています。カタールでも低下が見られましたが、「2回目の接種後、少なくとも6ヶ月間は入院や死亡に対して強固なレベルで保護される」としています。
デルタは他のCOVIDの亜種とどう違うのですか？
デルタのスパイクにはいくつかの変異がありますが、その多くは、NTD（N terminal domain）と呼ばれるタンパク質の比較的よくわかっていない部分にあります。
また、RBD（受容体結合ドメイン）にも変異がありますが、それぞれの変異の正確な寄与はまだ完全には解明されていません。
全体的な影響としては、感染力が強化され、ワクチンや古いタイプのウイルスに感染した後に作られる抗体に対する感度が低下すると考えられます。 重要な変異はP681Rであると思われる。
デルタウイルスは、タンパク質に包まれた遺伝情報の塊で、人間の細胞を略奪して繁殖します。ウイルスの遺伝コードに突然変異が起こると、タンパク質を構成するブロック（アミノ酸）に変化が起こります。
デルタウイルスの場合は、スパイクタンパク質の1つのアミノ酸に変異が生じています。スパイクタンパク質とは、その名の通り、ヒトの細胞を認識して侵入する役割を果たすスパイクを構成するタンパク質です。COG-UKグループは、懸念される変異体をモニターしており、スパイクタンパク質の変異の影響を可視化しています（このウェブページの最後までスクロールしてください）。
P681Rと呼ばれるデルタ型の変異は、スパイクの中でも「フリン切断部位」と呼ばれる領域に位置しており、これまでインフルエンザなどの他のウイルスでは、この変異が感染力の増強に関連していました。
P681Rの変化は、昔ながらの銃のコッキング（脚注：スライドまたはレバーを手で引いてピストンを後退させ弾丸を一発ずつ発射する方式）のように、デルタウイルスを「事前に活性化」し、感染力を高める。
SARS-CoV-2のスパイクタンパク質が細胞に侵入するためには、体内に存在するヒトのタンパク質によって2回切断される必要がある。しかし、SARS-CoV-2の場合は、フリン切断部位が存在するため、感染細胞からできたてのウイルス粒子が出てくると同時に、宿主の酵素が最初の切断を行うことができる。つまり、デルタが事前に活性化されることで、ウイルス粒子がより効率的に細胞に感染するようになるのである。
インペリアル・カレッジ・ロンドンのウェンディ・バークレイらが5月に発表した研究によると、デルタ型の粒子はアルファ型の粒子に比べてスパイクタンパク質がより効率的に切断されることがわかっています。
他にも影響があるかもしれません。 P681Rの変化を持つスパイクタンパク質は、変化のないものに比べて約3倍の速さで、感染していない細胞と融合する（感染の重要なステップ）。
しかし、P681Rの変化は、感染していない菌株にも見られ、また、Delta型の変異には、違いをもたらす他の変異があるという。
デルタに関するこのような洞察は、医薬品の開発に役立ちますか？
はい、治療薬の開発に役立ちます。カモスタットは、この成熟したウイルスの形態を阻害することができるので、有効な薬剤の1つとなるでしょう。細胞レベルでは、酵素（膜貫通型プロテアーゼ・セリン2、TMPRSS2）がヒトコロナウイルスのスパイクタンパク質を初期化し、細胞への侵入と感染を促進します。カモスタットメシル酸塩はTMPRSS2の阻害剤であり、実験室での研究でSARS-CoV-2に対して強力な抗ウイルス剤であることが示されている。ですから、そのプロセスを標的とした治療薬を設計することができます。しかし、まだその段階には至っていませんし、使用上の安全性も不明です。これらの受容体の中には、体内で他の用途に使用されているものもありますので、ウイルスやヒトのタンパク質を標的にすると、意図しない結果になる可能性があります。ウィルスのタンパク質をターゲットにした方が、問題を起こす可能性が低いからです。
デルタは顕微鏡で見ても同じように見えますか？
モノクローナル抗体やその他の抗ウイルス剤の主要な結合部位である、ウイルスのN末端ドメインに違いがあることを電子顕微鏡で確認したデルタに関する論文が発表されています。しかし、効果はあるようです。私たちは、これらの変異のいくつかを元に戻す実験を行いましたが、それによってウイルスの表現型（行動など）が変わりました。
デルタが進化してワクチンを出し抜く可能性は予測できるのでしょうか？
予測することはできません。どのような突然変異が逃れることができるかを実験で検証し、経験的に判断する必要があります。しかし、問題は、もちろんリスクを伴うことであり、実験でより多くの脱出変異体を選択することは、実際には想定されていないのです。例えば、ウイルスが実験室から逃げ出すようなことがあってはいけません。
成功するワクチンとはどのようなものか、考え直さなければなりませんか？
私たちは、防御の相関関係が何であるかを再考する必要があるかもしれません。(ワクチン開発者や規制当局は、コロナウイルスの感染を防ぐのに十分な抗体のレベルなど、「保護の相関関係」を求めています）。) 中和が損なわれ、抗体の中和は感染の相関性や感染からの保護と非常に高い相関性があることが示されているため、デルタは再考のきっかけとなるでしょう。
我々は、デルタがワクチンから逃れることができる理由として、感染性の側面が非常に重要であると考えていますし、データもそれを示していると思います。ウイルスの感染力が非常に強く、量も多いため、たとえ鼻の周りに抗体があったとしても、ウイルスが侵入して感染症を引き起こすのを防ぐには十分ではないのです。
今年の夏に見られたデルタ値の急激な上昇がなぜ収まったのか？
おそらく、学校が休みになったため、急激な上昇が抑えられたのではないかと思います。しかし、巨大なピークが起こらなかった理由には、いくつもの変数があります。
さらに、COVID-19はより複雑な病気です。というのも、ワクチン接種や感染によって非常に多くの免疫を持った人々がいるため、モデル化することができないからです。さらに、モデルでは、デルタの感染性やウイルス量に関する新しい研究は一切考慮されていませんし、もちろん人間の動きも複雑です。
感染者数が急増して以来、COVIDの感染者数と入院者数は増加の一途をたどっています。
さらに詳しい情報を知りたいのですが？
パンデミックがどこまで拡大しているかについての最新情報は、ジョンズ・ホプキンス・コロナウイルス・リソースセンターやロバート・コッホ研究所で見ることができます。
英国のCOVID-19実験室で確認された患者数と死亡者数は、国家統計局の数字と合わせて確認できます。
さらに詳しい情報は、私が以前に投稿したブログ記事（focusTerra、ETHチューリッヒによるドイツ語の記事、スイスに関する追加情報を含む）、英国研究・イノベーション機関（UKRI）、EU、米国疾病対策センター、WHO、COVID-19ポータル、Our World in Dataに掲載されています。
ロジャー・ハイフィールド
ロジャー・ハイフィールドは、科学博物館グループのサイエンス・ディレクター、英国医学研究評議会のメンバー、オックスフォード大学ダン・スクールおよびUCL化学部の客員教授を務めています。オックスフォード大学で化学を学び、世界で初めてシャボン玉で中性子を跳ね返した人物でもあります。ロジャーは、20年間にわたりデイリー・テレグラフ紙の科学編集者を務め、2008年から2011年にかけてはニューサイエンティスト誌の編集者を務めました。これまでに8冊の人気科学書を執筆または共同執筆し、新聞や雑誌に何千もの記事を掲載してきました。
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