車について書いてみようと思う
ブログに車のことを書こうとは当初は思っていなかった。でも長年乗っていたホンダのフィット(GD1)が12月の車検を通すために修理代を含めて通常の倍以上の金額を支払うことは経済的でないということで、軽自動車に乗り換えた。
GD1フィットはインターネットオークションで11年前に購入し、奈良県の出品者のところへ取りに行ってお金を支払い愛知県に運転して持ってきたり、陸運局にもっていってナンバープレートを変えたり、警察署に車庫証明を取ったりいろいろ自分でできることは自分でやってきた。余談ではあるが2000年にホンダビガー(CC2)、2008年にトヨタウィンダム(MCV21)もインターネットオークションで購入して諸手続きを教えてもらいながらやってきた。他には2004年にこれは中古車屋でトヨタカリーナED(ST202)を購入した。ということで2000年以降は新車ではなく中古車を乗り継いできて、数は少ないもののいくつかの車種を乗りながら楽しかったことを思い出す。
今回は、車検を通すに必要な金額の範囲内で軽自動車、スズキワゴンR (MH23S) を12月10日に納車した。これはスズキ車を取り扱う車屋さんで、このタイミングで年式は古いものの程度がよさそうなものがその時期にあったので、他の中古車屋さんのものと比べてよかったのでそれにした。初年度登録が平成21年ということで2009年だから、12年経過している。ただ走行距離は37,700kmと私にとってはそんなに乗ってないと思うくらいだ。前出のGD1フィットは12万キロくらいで購入し、17万5千キロくらいまで乗った経験からすればまだまだしっかりしていそうな感じがする。
1週間程度通勤で乗ってみたが、一人で乗る分にはよく走ってくれる。12年経過して細かいところを見れば塗装が剥げているとか、錆びているところがあるとか、いろいろあるが率直にいえば12年という古さを感じさせないということだ。もちろん10年前の技術や装備は今のものに比べれば古さはあるにしても、まだまだ足腰はしっかりしていそうだ。
私が今やっておきたいメンテといってもできることは限られるが年を越すまでにはいくつかやってみようと計画している。次回は納車での話をいくつか述べてみようと思う。
SARS-CoV-2のゲノムとタンパク質
サイト PDB-101のコンテンツより。
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SARS-CoV-2のゲノムは、ウイルスが宿主細胞に感染した後、リボソーム機構によって合成される大量のタンパク質をコードする1本のRNAである。4種類の構造タンパク質（S、E、M、N）は、RNAゲノムを脂質膜で包み込み、感染性ウイルス粒子を形成する。16種類の非構造タンパク質（Nsp 1-16）と6種類の補助タンパク質は、新しいウイルス粒子の構築と放出を促進し、細胞の防御と宿主の免疫システムからの回避をサポートする。
SARS-CoV-2のライフサイクル
細胞への侵入
Sタンパク質（スパイクタンパク質）は、ほとんどのヒト細胞の表面に存在するアンジオテンシン変換酵素2と結合することで、感染時の細胞への侵入をサポートする。
複製・翻訳複合体の生成
ウイルスの内部では、RNAゲノムがヌクレオカプシドタンパク質（N）によってパッケージされている。宿主細胞に侵入すると、このRNAが放出され、宿主のリボソームの機能的なmRNAとして機能する。まず、Orf1aとOrf1bが翻訳され、非構造タンパク質（Nsp）の大部分を含む2本の長いポリタンパク質鎖が合成される。 2つの酵素（Nsp3とNsp5）が分子のハサミの役割を果たし、ポリタンパク質を16の機能的なNspタンパク質に切断する。その後、Nspsは複製／翻訳複合体（RTC）を形成する。Nspタンパク質の中には、複合体を宿主細胞内の膜に固定するために細胞内膜を改質するものもあれば、細胞の防御機構や宿主の免疫反応を妨害するものもある。RTCの中心となるのは、RNA依存性のRNAポリメラーゼ（Nsp12）で、他のいくつかのNspタンパク質や宿主因子とともに、ウイルスのRNAを複製するために機能する。Nsp12は、他のいくつかのNspタンパク質や宿主因子とともに、ウイルスRNAの複製を行う。まず、新しいウイルスRNAの鋳型を作り、それを複数回コピーして、ゲノムRNAの新しいコピーを作る。
新しいウイルスの合成
新しいRNA鎖の一部は、宿主細胞のリボソームによって翻訳され、S、M、E、Nタンパク質など、新しいウイルス粒子を組み立てるための構成要素を作り出す。
この時、付属タンパク質も合成される。Mタンパク質は、まずSタンパク質やEタンパク質と相互作用して新しいウイルスの足場を作り、その後、Nタンパク質やRNAゲノムと相互作用してヌクレオカプシドを形成する。最後に、新しいウイルスは細胞の表面から芽生え、新しい細胞に感染するために放出される。
SARSCoV-2のゲノム配列は、2020年1月10日に公開され、2020年2月5日には、実験的に決定された最初のSARS-CoV-2の構造（メインプロテアーゼ）がProtein Data Bankのアーカイブに公開された。それ以来、PDBに登録されたSARS-COV-2の構造の数は飛躍的に増加し、2021年10月には1,500個を超えた。
図では、PDBに登録されているSARS-COV-2タンパク質の例（PDB IDで表示、例：6LU7）、PDBに登録されている他のSARS構造に基づいて開発されたモデル（PDB IDと*で表示、例：2RNK*）、およびゲノムや他の構造に基づいて開発された追加の計算モデルを示している。
ゲノムやその他の構造情報に基づいて開発された計算モデルなどがある。
これらの構造は、COVID感染のメカニズムを明らかにし、現在、ワクチンや治療法の設計に利用されている。
日々思うことは、別ブログに掲載
半導体不足 (5) コネクタが昨日出荷されたようだ
コネクタが来年の夏ごろに入荷すると案内があって、もう諦めていたのだが、昨日出荷されたというメールが届いた。好意的に考えれ、製品が生産され始めて品不足が解消されつつあるかなと思うが、まだまだ先が長いようだ。
半導体不足の話題とは離れてしまうが、コロナ渦で経済の動きが復活してくると、エネルギー不足とか、原油や天然ガスの価格が上昇したりして、弊害がいろいろと出てきているようだ。世の中の動きを常にチェックしながら、半導体に限らず、モノが買えなくなるような状況を避けていきたい。
今気になっていることを挙げてみると以下の内容だ。
- アメリカのインフレ（一時的なものだと言ってきたがずっと続いている。インフレを認めてしまうと金融緩和策を縮小し、マーケットがそれに反応して状況が変わっていく）
- 韓国のウォン安（1ドル1,200ウォンを超えると危ないという話もあるが大丈夫か）
- 中国のエネルギー不足（なんだかエネルギーが不足しているらしい。情報があまりオープンでないのでいささか気になる）
今が過渡期と言えるのかどうかは判断できないが、徐々に経済の復興は望んでいる。職場でも、前年比の売り上げが3割減のようで、先に花開く何かを模索しているところである。
ハイブリッド免疫
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なお、文中の括弧内の数字はこの内容の参考文献である。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj2258
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染に対する免疫は、国際社会にとって極めて重要な問題である。そのため、その免疫の質と期間を決定することが鍵となる。しかし、適応免疫系は複雑であり、これらの要素は、（感染によって得られる）自然免疫とワクチンによって生成される免疫とで異なる可能性がある（1）。さらに、組み合わせの問題もある。自然免疫を持つ人が、その後ワクチンを接種すると、どのような免疫が発現するのでしょうか。このような「ハイブリッド免疫」は、過去にSARS-CoV-2に感染したことのある人が、COVID-19ワクチンに対して非常に強力な免疫反応を示すという注目すべき発見があったことから、特に興味深い（2）。このことは、本号の1413ページと1418ページに掲載されているStamatatosら(3)とReynoldsら(4)の2つの研究でも例証されており、亜種に対する自然免疫反応とワクチン誘発免疫反応が強調されている。
免疫学的記憶は防御免疫の源である。SARS-CoV-2に対する自然免疫とワクチンによる免疫は、防御のための2つの異なる経路である。適応免疫系は、3つの主要な枝から構成されている。適応免疫系は、B細胞（抗体の源）、CD4+T細胞、CD8+T細胞の3つの主要な枝から構成されている。自然免疫では、SARS-CoV-2に対する免疫学的記憶が、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、記憶B細胞、抗体について、8カ月以上にわたって観察されており(5)、比較的緩やかに減少し、1年以内に部分的に安定するようである(5-7)。免疫のレベルはスペクトル上に置くことができ、症候性感染に対する自然免疫（COVID-19）は、SARS-CoV-2の懸念されるバリアント（VOC）B.1.1.7（α）が蔓延している場所を含む大規模な研究において、7～8カ月間で93～100％であることがわかっている。
抗体認識を大幅に低下させる変化を持つ変種（B.1.351（β）、P.1（γ）、B.1.526（ι）、B.1.617など）に対する自然免疫はあまり明確ではなく、そのような変種では再感染が多いという証拠がある（8）。ほとんどのVOCに対する中和抗体活性は、自然免疫やワクチンによる免疫では低下する。ほとんどのVOCが部分的に抗体から逃れるための変異を持っていることは、自然免疫を逃れるための選択圧の証拠である。変異体に対する中和抗体力の低下の生物学的妥当性は、ワクチンの臨床試験や観察研究から最も明確に示されている。現在使用されているCOVID-19ワクチンのうち、ChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca社）のワクチン効果は、B.1.351に対して75％から11％に低下した(9)。一方、BNT162b2（Pfizer/BioNTech）ワクチンは、B.1.351に対する症状のある症例に対する有効性が約95%から75%に低下し、重症化に対する防御率は97%にとどまった(10)。初期の報告では、両ワクチンともB.1.617.2（デルタ）に対する有効性のほとんどを維持していることが示唆されている。
過去に感染した人にワクチンを接種するとどうなるのでしょうか？Stamatatosらの研究やReynoldsらの研究を含むいくつかの研究では、自然免疫とワクチンで生成された免疫の組み合わせによる「ハイブリッド活力免疫」という素晴らしい相乗効果が生じるという結果が得られている（図参照）。SARS-CoV-2に対する自然免疫とワクチンで生成された免疫を組み合わせると、予想以上に大きな免疫反応が生じる。
ハイブリッド免疫には、B細胞とT細胞の両方の要素があるようだ。VOCに対する抗体介在性免疫に関する重要な問題は、中和抗体の減少がVOCの本質的な抗原性の低さによるものかどうかということである。つまり、B細胞が変種の変異したスパイクタンパク質を認識することは本質的に困難なのだろうかということである。答えはノーである。B.1.351の自然感染の研究では、中和抗体反応はその変異体と祖先株に対して強固であることが示された(11)。さらに、B.1.351ではないSARS-CoV-2に感染したことのある人にワクチンを接種すると、B.1.351に対する中和抗体は、ワクチンにも感染にもB.1.351のスパイクが含まれていないにもかかわらず、感染のみの場合の約100倍、ワクチン接種のみの場合の25倍にもなった。この中和の幅広さは、Stamatatosらによって最初に報告され、その後、複数のグループによって確認されました（4、12）。SARS-CoV-2既感染者へのワクチン接種後の抗体反応の強さと幅広さは、全体的に予想外のものであった。
なぜこのような顕著な中和の幅が生じるのか。記憶B細胞が主な理由である。記憶B細胞には大きく分けて2つの機能がある。1つは、同じウイルスに再感染した際に同一の抗体を産生すること、もう1つは、抗体の突然変異のライブラリ、つまり免疫学的バリアントの備蓄をコード化することである。最初の感染に反応して作られたこれらの多様なメモリーB細胞は、将来どのようなウイルスの亜種が出現するかを免疫系が先取りして推測しているように見える。この見事な進化戦略は、SARS-CoV-2に対する免疫ではっきりと観察されている。記憶B細胞のかなりの割合が、VOCを結合または中和する能力を持つ抗体をコードしており、それらの記憶B細胞の質は時間の経過とともに高まっている(7)。したがって、SARS-CoV-2既感染者へのワクチン接種後のバリアント中和抗体の増加は、最初の感染後に生成された多様で質の高い記憶B細胞の呼び出しを反映している(7, 12)。
多様な記憶B細胞の生成には、T細胞が必要である。感染やワクチン接種に対するB細胞の進化は、胚中心と呼ばれる免疫学的な微小解剖学的構造によって支えられており、T濾胞ヘルパー（TFH）CD4+T細胞の指示により、T細胞に依存している。このように、T細胞とB細胞が協力して、変種に対する抗体の幅を生み出しているのです。さらに、T細胞は想起段階でも重要な役割を果たしているようです。記憶B細胞は、積極的に抗体を産生するのではなく、再感染時やその後のワクチン接種時にのみ抗体を産生する静止細胞です。記憶B細胞は、自然感染やワクチン接種のみの場合と比較して、ハイブリッド免疫では5倍から10倍に増加します(3, 12)。ウイルス特異的CD4+T細胞とTFH細胞は、SARS-CoV-2記憶B細胞の呼び出しと拡大、および高い抗体価の獲得に重要な役割を果たしていると考えられる（13、14）。
SARS-CoV-2の再感染に対する防御には、抗体が明らかに関与しているが、T細胞の寄与も指摘されている(1)。自然感染したSARS-CoV-2に対するT細胞の反応は非常に幅広く(1)、ほとんどのT細胞エピトープはVOCでは変異していないことから、T細胞による防御免疫への貢献は維持される可能性が高い(4, 15)。現在使用されているCOVID-19ワクチンのほとんどは、単一の抗原であるスパイクから構成されているが、SARS-CoV-2には25種類の異なるウイルスタンパク質が存在する。したがって、現在のCOVID-19ワクチンでは、CD4+およびCD8+ T細胞応答のエピトープの幅は、自然感染の場合よりも制限されている(1)一方、ハイブリッド免疫はスパイクおよび非スパイクT細胞メモリーの両方から構成されている。特に、Pfizer/BioNTech社とModerna社のCOVID-19メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンは、既感染者のスパイクCD4+T細胞応答を1回の免疫で大幅に高めることができる（3、4、13、14）。2回のワクチン接種後のT細胞応答の違いは、これらの人ではより多様である（3, 13）。
免疫系は、感染であれワクチン接種であれ、新たな曝露に対して、生成・維持すべき免疫学的記憶の大きさに関する費用対効果の脅威分析を行います。これには資源投入の決定が含まれる。つまり、数十年に渡って、体中の細胞やタンパク質を増やす可能性がある。このような免疫学的なコスト・ベネフィット分析に関わるすべての計算は解明されていないが、長年の経験則では、繰り返しの暴露は脅威の増大と認識される。そのため、2回または3回に分けて接種するワクチン療法が成功している。ハイブリッド免疫には、繰り返しの曝露に対する反応の高まりが明らかに関与しているが、それほど単純ではない。なぜなら、2回目の曝露（感染後のワクチン接種）に対する反応の大きさは、非感染者の2回目のワクチン接種後よりもはるかに大きかったからである。さらに、既往感染者では2回目のワクチン投与に対する反応はわずかであり、単純には予測できない免疫プラトーを示している。さらに、いくつかのSARS-CoV-2ワクチン研究における既感染者には、無症候性のCOVID-19症例と症候性のCOVID-19症例が含まれていた。このことから、ハイブリッド免疫の大きさは、過去のCOVID-19の重症度に直接比例しないことがわかった。
全体として、SARS-CoV-2に対するハイブリッド免疫は非常に強力であると考えられる。この相乗効果は、ワクチン接種後のT細胞反応よりも、主に抗体反応に認められるが、抗体反応の増強は記憶T細胞に依存する。この不一致をよりよく理解する必要があります。自然免疫とワクチン免疫のハイブリッドアプローチは、再現性のある免疫増強方法となるのでしょうか？帯状疱疹を予防するShingrixワクチンは、水痘帯状疱疹ウイルスに感染したことのある人に投与されるが、その効果は驚くべきものであり（有効率約97％）、ウイルス感染だけの場合よりもはるかに高い抗体反応が得られる。これらの原理は、ワクチンの組み合わせにも当てはまる。異種混合のプライム・ブースト・レジメンにおいて、2種類の異なるワクチンを組み合わせると、使用する順番や組み合わせるワクチンの種類にもよりますが、理由はよくわかっていませんが、どちらか一方のワクチンだけの場合よりも、実質的に強い免疫反応を引き起こすことができることが長年観察されてきました。これは、mRNAとアデノウイルスベクター、あるいはmRNAとリコンビナントタンパク質ワクチンなど、COVID-19ワクチンの組み合わせで起こる可能性があります。SARS-CoV-2の免疫学に関するこれらの最新の知見は、嬉しい驚きであり、COVID-19やその他の疾患に対するより優れた免疫力を生み出すために活用できる可能性がある。
半導体不足 (4) ご丁寧に納期延期の通知があった。
今回は文字だけの話になる。3日前に、コネクタの納期遅延の連絡が届いたので、あきらめモードになっていたが、ご丁寧に、1か月遅れるという通知をメールで受けた。こうした状況から、この業界全体として、かなり品不足で混乱していることが伺える。
私の業務の中で、ある電子回路の開発をしているが、絶縁部品デジタルアイソレータが入手できなくほかのメーカーに余儀なく変更した。これはもう2か月程前の話だけれど、Silicon Labsというメーカーのものだった。実際に試作基板ができて、絶縁の耐圧が5kVも要らないから、省スペース化で今度どうしようかなと、部品の型式を入力したところ、Silicon Labsでヒットしなかった。ちなみにSilicon LabsはUSB―シリアル変換のICも取り扱っているメーカーである。私はそれについてはFTDI社のものを使っている。
さて、デジタルアイソレータであるが、Silicon Labsのある部門が他社に売却されていたことを今になって知った。
私が使いたかったデジタルアイソレータはSkyworks社のブランドで今後供給されるということになる。信号を絶縁して向こう側に伝える部品の需要も少なからずあるとは思うが、それよりも需要が多い部品（ロイターのニュースでは、売却によりスマート家電向け無線通信チップに経営資源を集中させると述べられていた）。
アメリカというわけではないが、会社の売却、買収は、日常茶飯事的に行われている。半導体に限らず、業務で海外から仕入れていた商品が、社名が変わったことで、直接入手できなくなったり、日本国内の指定代理店から購入しなさいと言われたことがあったり、個人的にはさほど驚くことではない。だけれどね、自分が（思いを込めて（前はそれほどではないけれど、今は結構思い入れが大きいかな））開発しているものに関わってくる話であると、こうした部門売却の話は複雑な気持ちになる。
日本の日付では4/23に発表されたニュースで、当時は全然スルーしていた。部品をホームページで見てみよう→いつも見ているホームページがない→データシートはヒットしたがブランドが変わっている→会社がなくなっちゃったのと思い再検索。このニュースから5か月経過して現実をようやく知って理解したところである。
ブランドが変わったために、部品のスペックが変わるということは無いとは思うが、こうした半導体不足のひどい時期にどうやって対応するかが今後のスタンスとしては必要だ。現在の開発は試作基板でしばらくマイコンのプログラミングやそのほかの評価で私自身の仕事がなくなるわけではないが、もう一つ現行製品を新しく改良した開発をするにしても、欲しい部品が買えないという困った状況がある。こうした困った状況を何とか打開したいと思うところだ。
半導体不足 (3) コネクタまで影響が及んでいる
現在仕事で開発している試作基板は、部品も代替しながらなんとか納品された。コネクタを使っているので注文したが、納期が延期されたという通知のメールが届いてしまった。取引先の方と話をしている中で、コネクタも入手ができなくなってきていると1週間ほど前に聞いていたが、現実に経験すると痛感する。
学校を卒業して駆け出しの頃は、ユニバーサル基板の穴ピッチにあうXHコネクタを使っていた。ところが、基板の実装スペースのことを考えると、コネクタも小さくしたいなと思っていて、ZHコネクタを使おうと思っていた矢先だ。2ピンのものが来年の6月末とは気が遠くなる。ZHコネクタで6ピンのものは、他の通販でゲットできたが、こうした入荷できない事態は、今後想定しながら開発することを余儀なくされることをよく承知しておこう。
SARS-CoV-2の体への影響は多岐にわたる
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SARS-CoV-2は、研究者たちの丹念な調査により、複数の臓器や組織を破壊することが明らかになりつつある。
www.the-scientist.com
昨年の春、パンデミックの第一波が米国東海岸を襲ったとき、臨床医は主に呼吸器系の病気に苦しむ患者を目にすると予想していました。しかし、ハーバード・メディカル・スクールの外傷外科医であり、マサチューセッツ総合病院の救命救急医でもあるHaytham Kaafarani氏らは、吐き気や食欲不振から重度の腸閉塞まで、体の別の部位である消化器系の合併症を訴える患者が予想外に増えていることに気づきました。Kaafarani氏によると、消化器外科医は「現れた多くの症状」について頻繁に相談を受けていたそうです。
現在、SARS-CoV-2の感染者は1億人を超え、これまでに300万人以上の死者を出していることからも、このウイルスが肺以外の部分にも大きなダメージを与えることは明らかです。この1年半の間に、世界中の研究者が、血液、心臓、腎臓、腸、脳など、体のさまざまな部分にさまざまな症状を記録しています。いくつかの研究では、COVID患者の3分の1近くがこのような症状を経験しており、この割合は重症患者の3分の2以上に上るとKaafarani氏は言います。「1年前には分からなかったことですが、COVID-19には肺以外の症状があることは確かです」。
COVID-19が体内のどこにダメージの痕跡を残すのかが明らかになっただけでなく、患者の評価、死後の調査、ヒトの細胞や組織を使った実験から、これらの合併症の多くが生じるメカニズムのヒントが得られた。シングルセルシーケンス解析により、SARS-CoV-2が細胞に侵入する際に利用するACE2やTMPRSS2と呼ばれる細胞表面の受容体が広く存在することが明らかになった。また、PCR法により、さまざまな組織にウイルスRNAが存在することが明らかになっており、SARS-CoV-2が呼吸器系以外の細胞に感染する可能性を示唆しているが、そのような感染の直接的な証拠はまだ限られている。また、SARS-CoV-2の感染によって引き起こされる免疫反応の暴走や血液の凝固が、全身に見られる合併症の原因になっている可能性もある。(図参照）。)
アイオワ大学の微生物・免疫学者であるStanley Perlman氏は、「我々は物語の一部を理解した」と言う。「前進していますが、疑問点は常にあり、特に（COVID-19）については、少なくとも（今のところ）消滅していません」と述べています。
血栓の危機
大小の血栓は、COVID-19の最も一般的な合併症の1つです。パンデミックの初期に、中国、フランス、イタリアなどでICUに収容された患者からの報告によると、肺や脚の太い血管が詰まっているのを医師が確認したという。ある研究では、重症患者の半数近くがこのような血栓を持っていたと言われています。その後の研究では、COVID-19患者の多くが、肺の細動脈や毛細血管、さらには心臓、腎臓、脳、肝臓などの他の臓器の血管にも血栓を持っていることが明らかになった。また、COVID-19の重症患者では、血栓の存在を知らせるタンパク質の断片であるDダイマーが高濃度で検出されました。
なぜ血栓が発生するのかは不明です。マサチューセッツ総合病院の血液学者で、ハーバード・メディカル・スクールの助教授であるHanny Al-Samkari氏は、患者のサンプルを用いて、ウイルスがACE2を介して血管内皮細胞や血小板に直接感染し、それらが集合して血栓を形成するのではないかといういくつかの証拠を突き止めました。"おそらく、この種の病気のほとんどが、両方の要素を併せ持っているのでしょう。"
Al-Samkari氏はまた、SARS-CoV-2感染症の大きな特徴は血管系の損傷であり、内皮症と呼ばれる結果としての血管の機能障害は、ウイルスの直接的な影響や炎症によるものであるかどうかにかかわらず、血液凝固を引き起こす可能性があることを指摘している。COVID-19に罹患した様々な臓器を調べたところ、内皮症がこの病気の重要な症状であるという考えが裏付けられました。例えば心臓では、SARS-CoV-2感染の主な特徴として、血管の炎症（血管炎）に加えて、内皮細胞の損傷と機能不全が挙げられると、エール大学の心臓専門医である Erica Spatzは言う。
COVID-19の患者数が増加して血液凝固の問題が顕在化したため、研究者たちは、治療法としての血液凝固阻止剤の使用を評価するための臨床試験を開始した。国際共同研究では、REMAP-CAP、ACTIV-4、ATTACCの3つの臨床試験が開始された。中間結果は、世界中の300の病院で1,000人以上の患者から得られたデータを含み、まだ査読されていませんが、重症のCOVID-19患者では、血液希釈剤によって大出血の確率が高くなり、転帰が悪くなる可能性が指摘されています。一方、入院してもICUに収容されていない中等症の患者では、合併症が減少しました。これは、COVID-19の軽症患者では、血栓の形成を防ぐことで重症化を防ぐことができるが、患者の血管がすでに損傷を受けて血栓で満たされ、血液希釈剤が危険なレベルの出血を引き起こす可能性が高くなる閾値があることを示唆している。
「現在進行中の研究に参加しているAl-Samkari氏は、「この結果には誰もが驚いたと思います。「出血と血液凝固はそれぞれ異なるものだと考えられていますが、実際には違います。. . . 出血のリスクと凝固のリスクが同時に高まることもあるのです」。
Al-Samkari氏は、COVID-19の症状が軽い場合には、血液希釈剤が病気の悪化を抑えることができるという観察結果から、「COVID-19が人々を病気にする方法の重要な要素は、おそらく血液凝固に関係している」と付け加えています。
腎臓への影響
COVID-19が他の臓器に及ぼす影響の多くがそうであったように、パンデミックの初期にはこの病気と腎臓の機能との関連性が注目されました。世界中のICUが患者で一杯になり始めた頃、各国からの報告によると、慢性腎臓病の患者や、透析や腎臓移植が必要な患者は、COVID-19によって重症化したり死亡したりするリスクが高いことがすぐに判明しました。
また、臨床医は、腎臓病の既往歴がない人でも、急性腎障害が重症COVID-19の主要な合併症として現れることを確認しました。初期の観察研究では、入院中のCOVID-19患者の最大3分の2が腎臓関連の合併症を発症したと報告されている。ほとんどの問題は軽度から中等度のもので、血尿や高濃度の蛋白質は腎臓の障害を示すものでした。しかし、中にはより重篤な腎障害が発生し、人工透析が必要になったり、死に至るケースもありました。
COVID-19の腎臓への影響のメカニズムは、まだ解明されていない。剖検の結果、血液凝固や炎症の兆候が見られたほか、尿細管（体内の余分な水分や塩分などの老廃物を排出する腎臓の構造体）にウイルスのRNAが付着していることが判明した。また、尿中にSARS-CoV-2スパイクタンパクが検出されたとの報告もあり、ウイルスが尿路の細胞に直接感染している可能性が指摘されています。スウェーデンのリンシェーピン大学およびカロリンスカ研究所の腎臓内科医であるアネット・ブルッフフェルド教授によると、このような証拠はまだ予備的なものであり、ウイルスの直接的および間接的な影響に加えて、遺伝などの素因が関与している可能性が高いとのことです。
COVID-19による腎臓の合併症が慢性疾患につながるかどうかはまだ不明です。「Bruchfeld氏は、「COVIDに関連した急性腎障害は本当に悪いものであり、死亡率を高めるものだと言ってよいと思います。「しかし、生存していても慢性透析患者になるとは限りません。長期的な影響についてはまだ分かっていません。
消化器系の合併症
臨床医は、COVID-19が胃腸にダメージを与える可能性があるという最初の兆候を、パンデミックの最初の数ヶ月間に観察しました。中国を中心とした4,000人以上の患者から得られたデータを含む初期のメタ分析によると、食欲不振、下痢、吐き気などの胃腸症状の全体的な有病率は約17％で、重症のCOVID-19患者では胃腸障害がより多く見られるようであった。
昨年の春、マス・ジェネラル大学のKaafarani教授らは、COVID-19患者にこのような合併症が急増していることに初めて気付き、この傾向がウイルス性疾患に特有のものなのか、それとも重症患者の一般的な反応なのかを評価するための調査を開始した。そこで、2020年3月と5月にICUに入院した患者の腸の問題の有病率を、COVID-19患者に見られる呼吸不全のタイプである急性呼吸窮迫症候群（ARDS）で入院した患者と、パンデミック前に比較しました。その結果、COVID-19の重症患者における消化器系合併症の有病率は74％で、ARDSを発症していても感染症を発症していないグループで見られた37％の有病率の約2倍に達していました。研究者たちは、腸閉塞やイレウス（腸の運動障害）などの症状を記録しました。腸閉塞やイレウスなどの症状が記録されており、「COVID-19に特異的な症状が消化管に現れているのではないかと考えられるようになりました」とKaafarani氏は語る。
ウイルスがどのように消化管に影響を及ぼすかは未解決の問題だが、いくつかの証拠から、少なくとも部分的にはウイルスの直接的な影響によるものではないかと考えられる。例えば、COVID-19患者の消化管の細胞には、しばしばACE2受容体が高濃度に存在している。さらに、科学者たちは、患者の便やGI組織のサンプルからSARS-CoV-2のRNAを検出している。SARS-CoV-2が消化管で複製されるかどうかはまだ確認されていない。これらのウイルス粒子は、単に摂取したウイルスの断片である可能性も考えられる。しかし、Kaafarani氏によると、腸内ではウイルスのメッセンジャーRNAの断片（タンパク質を作るための命令を含む遺伝子配列の文字列）も検出されており、ウイルスが実際に増殖していることが確認されているという。
また、COVID-19患者の腸管組織の予備検査では、特に腸の下にある小血管に血液凝固の兆候が見られ、腸管動脈への血液の流れを妨げていることがわかった、とKaafarani氏は言う。COVID-19が消化管に作用する理由としては、血液凝固作用とウイルスの直接的な作用の両方が考えられるという。「今後数年のうちに、どちらが何を引き起こすかを正確に解明できると思います」。
多臓器疾患
COVID-19の影響は身体の他の部位でも確認されている。例えば、心臓ではウイルスによる心臓の損傷や不全、脳では脳卒中、発作、感覚障害などが確認されている。また、COVID-19の患者では、目、耳、膵臓などの臓器にも障害があることが確認されています。
COVID-19の脳への影響」参照（英文オリジナル）
血管、腎臓、消化管と同様に、これらの症状が、ウイルスがこれらの臓器の細胞に感染することによって直接生じるのか、あるいは炎症や血液凝固などの間接的な影響が原因であるのかは、まだ分かっていません。一般的に、肺以外の体のほとんどの部位にウイルスが直接感染しているという証拠は限られているとパールマンは言う。したがって、COVID-19感染者に生じる障害の多くは、"ウイルス自体が何をしているかというよりも、感染に起因している "と考えられる。
スパッツは、このようなさまざまな病態の研究が進めば、COVID-19の広範な症状（感染の急性期と、いまだに謎の多い長期のCOVIDの両方）に対する治療法の発見につながるだろうと述べている。Al-Samkari氏によると、今回の研究結果を受けて専門家のガイドラインが変更された血液希釈剤のように、これらの知見の中には、すでにより適切な治療法につながっているものもあるという。しかし、スパッツは、特に長期的な影響については、多くの未解決の問題があると言います。「私たちが現在抱えている不満な点は、私たちが学んでいることが、長期的に患者さんを支援する能力にまだ十分な影響を与えていないことです。. . . 分かっていないことがたくさんあるのです。"
"Long COVIDのメカニズムは不明だが、データは次々と入ってくる "参照（英文オリジナル）
